Die Entstehung des Bistums liegt im Dunkeln. Als erster Bischofssitz lässt sich Ende des 6. Jh. Säben nachweisen. Der erste historisch bezeugte Bischof von Säben ist der Hl. Ingenuin (ca. 577-605). 1980 fand man bei Ausgrabungen in den Weinbergen von Säben Reste einer Kirche aus dieser Zeit.

Der letzte Karolinger, König Ludwig IV. „das Kind“, schenkt dem Bischof Zacharias von Säben den königlichen Gutshof Prihsna. Die originale Schenkungsurkunde ist eines der wichtigsten Objekte im Brixner Diözesanarchiv.

Bischof Richbert lässt auf dem Gelände des Gutshofes Prihsna eine Münsteranlage erbauen, um die sich in den folgenden Jahrzehnten die Stadt Brixen entwickeln wird. Laut Tradition verlegt sein Nachfolger, Bischof Albuin (ca. 975-1006), den Bischofssitz endgültig von Säben nach Brixen.

Bischof Poppo von Brixen wird durch Intervention Kaiser Heinrichs III. Papst. Als Damasus II. leitete er nur 24 Tage lang die Kirche. Er starb am 9. August 1048 in Palestrina, vermutlich an der Malaria. Als Erinnerung schenke er dem Brixner Dom eine wertvolle Reliquie der Hl. Agnes.

Kaiser Konrad II. (1027) und Kaiser Heinrich IV. (1091) schenken den Brixner Bischöfen die Grafschaften im Eisacktal, Inntal und Pustertal. Damit wird Brixen Hauptstadt eines geistlichen Fürstentums des Heiligen Römischen Reiches.

Ein großer Brand zerstört zu Ostern 1174 die Stadt Brixen und auch weite Teile der Münsteranlage. In der Folgezeit erfolgen mehrere Umbauarbeiten, bei denen der Dom u.a. ein Querhaus erhält. Die Neueinweihung des Domes erfolgte erst 1237.

Unter Kardinal Nikolaus Cusanus (1450-1464) werden die drei romanischen Ostabsiden abgebrochen und mit einem hohen gotischen Chor ersetzt. Cusanus weihte noch die Krypta, die Weihe des Hochchores erfolgte 1472 durch seinen Nachfolger Georg Golser (1464-1488).

Nach längerer Planung unter Fürstbischof Kaspar Ignaz Graf Künigl (1702-1747) beginnt 1745 der barocke Umbau des Domes durch die Baumeister Giuseppe Delai aus Bozen, Teodoro Benedetti aus Mori und Stefan Föger aus Innsbruck. Am 10. September 1758 weihte Fürstbischof Leopold Graf Spaur (1748-1778) den neuen Dom.

Nach dem Besuch von Papst Pius VI. am 8.-9. Mai 1782 erhält der Dom 1783 eine klassizistische Vorhalle, die sich architektonisch auf die Nebengebäude erstreckt und die Liebfrauenkirche miteinschließt.

Das geistliche Fürstentum wird durch die bayerische Regierung aufgehoben, das Domkapitel aufgelöst. Die Bischöfe behalten den Titel „Fürstbischof“ bis Mitte des 20. Jh. 1826 wird das Domkapitel wieder eingerichtet.

In den Jahren 1894 bis 1897 wurde der Dom durch Albrecht Steiner v. Felsburg einer einschneidenden Restaurierung unterzogen: Das Gewölbe wurde mit aufwendigen Stuckornamenten versehen und die Scheinkuppel in der Vierung durch eine Allegorie des Glaubens ersetzt; außerdem wurden die Fenster ausgewechselt und der Fußboden neu verlegt.

Am 27. Oktober 1901 wurde mit einem feierlichen Gottesdienst im Dom das tausendjährige Bestehen der Stadt Brixen begangen. Seine kaiserliche Hoheit Erzherzog Eugen wohnte den Feierlichkeiten bei. 

Während des Ersten Weltkriegs verlief die Kriegsfront in den Bergen, so dass Brixen vom Kriegsgeschehen nur marginal betroffen war. Wie im ganzen Kaiserreich mussten auch in Brixen die Glocken abgenommen werden, um sie zu Kanonen umzugießen. Es retteten sich nur die kleinen historischen Glocken der Johanneskirche, der Liebfrauenkirche und die alte Prim des Domes. Auf besondere Intervention bei Kaiser Karl I. konnte auch die Sext vor dem Einschmelzen bewahrt werden.

Die Zeit des Faschismus war auch innerkirchlich von großen Spannungen gekennzeichnet, zumal der italienische Staat immer wieder bei der Ernennung der Bischöfe Einfluss nehmen wollte. Die Positionen zwischen „Deutschen“ und „Italienern“ verhärteten sich zusehends auch innerhalb des Klerus. Den Höhepunkt erreichten die Auseinandersetzung in der Optionszeit (1939/40), als Fürstbischof Johannes Geisler und Generalvikar Alois Pompanin für die Auswanderung ins Deutsche Reich optierten, während das Domkapitel und die Professoren des Priesterseminars fast geschlossen fürs Dableiben eintraten.

Während des Zweiten Weltkriegs blieb Brixen glücklicherweise von Bombardierungen und anderen Zerstörungen verschont. Dies und ein vorsichtiger Umgang in den Nachkriegsjahren führte dazu, dass in Brixen noch sehr viel alte Bausubstanz erhalten ist. Der gesamte Dombezirk und die Brixner Altstadt stehen unter strengem Denkmalschutz.

Mit einem päpstlichen Breve vom 14. Juni 1950 erhob Papst Pius XII. die Brixner Domkirche zur Basilika. Im September desselben Jahres wurde dieses Ereignis im Dom feierlich begangen. 

Die Diözesangrenzen werden neu definiert: Aus dem großen Gebiet nördlich des Brenners werden die Diözesen Innsbruck und Feldkirch neu errichtet; das Gebiet nördlich von Salurn wird von der Diözese Trient abgetrennt und gemeinsam mit den Gebieten südlich des Brenners zur Diözese Bozen-Brixen vereint. Der Bischofssitz wird nach Bozen verlegt, aber der Brixner Dom bleibt weiterhin die Kathedrale der Diözese.

In den Jahren 1985 und 1986 wurde das Innere des Domes gründlich gereinigt und restauriert. Außen wurde die ursprünglich geplante Barockornamentik wiederhergestellt. 2001 wurde das Domdach neu eigedeckt, 2002 wurden die Turmhelme erneuert. 2006 wurde der Altarraum neu gestaltet.

Papst Benedikt XVI. verbringt seinen Urlaub in Brixen. Am 3. und am 10. August betete er mit zahlreichen Gläubigen auf dem Domplatz das Angelusgebet. Im Dom selbst fand am 6. August eine Begegnung mit dem Klerus statt. Bei dieser Gelegenheit verehrte er auch in der Sakristei die Reliquien der Brixner Diözesanheiligen.